INFORME DE POSICIONAMIENTO TERAPÉUTICO

Informe de Posicionamiento
Terapéutico de regorafenib
(Stivarga®) en el tratamiento del
carcinoma hepatocelular
IPT, 50/2018. V1
Fecha de publicación: 5 de noviembre de 2018 1
El carcinoma hepatocelular (CHC) representa la sexta neoplasia
más frecuente en el mundo y se asocia con una alta mortalidad,
constituyendo la tercera causa de muerte por cáncer a nivel mundial
(1). Su incidencia es muy heterogénea, siendo especialmente elevada
en países del sudeste asiático y África subsahariana (con más del
80% de los casos).
La incidencia de CHC aumenta con la edad, siendo más
frecuente en hombres que en mujeres (ratio estimado hombre: mujer
2,4:1).
En España, en el año 2015 se diagnosticaron 5.862 casos (4.252
en varones y 1.610 en mujeres), lo que representa un 2,4% de todas
las neoplasias (2). La tasa de incidencia ajustada por edad en varones
se sitúa en 14,1 por cada 100.000 habitantes y año, superior a la tasa
en Europa que es de 11,1 por 100.000 habitantes/año. En mujeres la
tasa de incidencia ajustada por edad es de 3,7 por 100.000 habitantes
y año (3).
En cuanto a la mortalidad, en el año 2014 el número de
fallecidos a causa del CHC en nuestro país fue de 4.536 (3.389
hombres y de 1.650 mujeres) (4).
Globalmente, la infección por el virus de la hepatitis B
representa el principal factor de riesgo, especialmente en países
menos desarrollados (5). En España, el consumo de alcohol
constituye la causa más frecuente de CHC, seguido de la infección
por el virus de la hepatitis C (6). En los últimos años la diabetes
mellitus, la obesidad y la dislipemia se han relacionado con una
mayor mortalidad por CHC. En cualquier caso, el riesgo de CHC va
a depender del grado de afectación hepática. Así, en un 80% de los
casos, el CHC se desarrolla en el contexto de una cirrosis hepática
(7), siendo el CHC la principal causa de muerte en los pacientes con
cirrosis (8).
El pronóstico va a depender no solo del estadio tumoral sino
también del grado de disfunción hepática y la presencia de síntomas (7).
El sistema Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) establece el
pronóstico de acuerdo a cinco estadios, que a su vez relaciona con
distintas opciones de tratamiento (9). Los estadios muy inicial (BCLC 0
que incluye a pacientes con cirrosis hepática compensada [Child-Pugh
A], totalmente asintomáticos, que presentan tumores únicos < 2 cm sin
invasión vascular ni diseminación) e inicial (BCLC A, que comprende a
pacientes asintomáticos con función hepática conservada [Child-Pugh
A y B] con un CHC solitario o un máximo de 3 nódulos hasta 3 cm de
diámetro), son candidatos a tratamientos con intención curativa. Éstos
consisten en la resección quirúrgica del tumor, el trasplante hepático o
la ablación percutánea (en los casos en los que ninguno de los
anteriores pueda llevarse a cabo), alcanzándose tasas de supervivencia a
los 5 años que varían entre el 60% y el 80%. En el estadio intermedio
Fecha de adopción de la fase I del informe por el GCPT: 29 de
mayo de 2018.

1

DEPARTAMENTO DE MEDICAMENTOS
DE USO HUMANO
smhaem@aemps.es

(BCLC B, que incluye a pacientes con tumores multinodulares que
exceden los criterios anteriormente descritos, sin invasión vascular ni
extrahepática, con función hepática y estado general conservado) la
quimioembolización transarterial, con agentes como doxorubicina, es
una opción de tratamiento. La tasa de supervivencia esperada sin
tratamiento en este grupo de pacientes a un año es del 49,6%. En los
pacientes del estadio avanzado (BCLC C, pacientes con función
hepática conservada, pero que presentan un CHC con invasión vascular
y/o extrahepática o con afectación leve del estado general) sorafenib, un
inhibidor multiquinasa, constituye el estándar de tratamiento. En este
grupo de pacientes la supervivencia mediana sin tratamiento es de 4-8
meses (7). Sorafenib también es el estándar de tratamiento en pacientes
con un estadio intermedio que progresan tras la quimioembolización
transarterial. Por último, los pacientes en un estadio terminal (BCLC D,
pacientes con Child-Pugh C o Child-Pugh B con descompensaciones
asociadas a pésimo pronóstico como por ejemplo ascitis refractaria,
encefalopatía hepática crónica/recurrente o peritonitis bacteriana
espontánea), son pacientes con una afectación grave del estado general
y/o función hepática comprometida, que presentan un mal pronóstico,
con medianas de supervivencia que no superan los cuatro meses y en
los que la única opción terapéutica posible es aplicar el mejor
tratamiento de soporte (9,10).
La aplicación, en los últimos años de programas de detección
precoz ha permitido el diagnóstico en fases más tempranas, donde
aún es posible aplicar tratamientos con intención curativa (7). Datos
de un estudio realizado en población española, sugieren que
alrededor del 45% de los pacientes son diagnosticados en estadios
iniciales (6).

REGORAFENIB (STIVARGA®) (11)
Regorafenib está indicado como monoterapia para el tratamiento
de pacientes adultos con CHC que hayan sido previamente tratados
con sorafenib.
Regorafenib también está indicado como monoterapia en el
tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico y
tumores del estroma gastrointestinal.
Regorafenib se presenta en comprimidos de 40 mg. La dosis
recomendada es de 160 mg (4 comprimidos) administrados una vez
al día durante 3 semanas, seguido de 1 semana sin tratamiento. Este
periodo de 4 semanas se considera un ciclo de tratamiento.
El tratamiento con regorafenib se debe mantener mientras se
observen beneficios o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.
Puede ser necesario realizar interrupciones y/o reducciones de la
dosis en función de la seguridad y la tolerabilidad de cada paciente.
La dosis mínima diaria recomendada es de 80 mg.
Únicamente la indicación en CHC será objeto de este informe.
Farmacología (11)
Regorafenib es un fármaco antitumoral que bloquea de forma
potente varias proteinquinasas, incluidas las quinasas implicadas en
la angiogénesis tumoral (VEGFR1, -2, -3, TIE2), la oncogénesis
(KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), la metástasis (VEGFR3,
PDGFR, FGFR) y la inmunidad tumoral (CSF1R).
Regorafenib se metaboliza fundamentalmente en el hígado a
través de un metabolismo oxidativo mediado por CYP3A4, así como
por glucuronidación mediada por UGT1A9. Se recomienda evitar la
administración conjunta con inhibidores o inductores potentes de
dichas enzimas.
Se han identificado en plasma dos metabolitos principales (M-2 y
M-5), que son farmacológicamente activos, y seis metabolitos
menores. M-2 también sufre metabolismo por CYP3A4 y
glucuronidación por UGT1A9.

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 Los metabolitos M-2 y M-5 son sustratos débiles de la
glicoproteína P. Por su parte, M-5 es sustrato débil de la proteína de
resistencia al cáncer de mama (BCRP).
Eficacia
Los datos de eficacia de regorafenib en el tratamiento del
carcinoma hepatocelular proceden de un ensayo clínico fase III
pivotal (RESORCE, estudio 15982) y de un ensayo fase II de
soporte (estudio 14596).
Estudio RESORCE (12,13)
Fue un ensayo fase III, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y
controlado con placebo en el que se incluyeron pacientes con CHC
que habían recibido tratamiento previo con sorafenib.
Los pacientes debían presentar un estadio B ó C según los
criterios BCLC). Otros criterios de inclusión fueron un estado de
funcionalidad hepática clase A según la escala Child- Pugh, un
estado funcional ≤ 1 de acuerdo a la escala del Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG), una GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m2, una
adecuada función de la médula ósea y una esperanza de vida de al
menos tres meses. Los pacientes debían haber presentado progresión
radiológica a sorafenib y debían haber recibido la última dosis de
sorafenib en las 10 semanas previas a la aleatorización.
Se excluyeron del ensayo los pacientes con metástasis
cerebrales, varices esofágicas con riesgo de sangrado que no estaban
siendo tratadas, hipertensión no controlada, insuficiencia cardiaca
congestiva (New York Heart Association [NYHA] >1), arritmia
cardiaca en tratamiento con antiarrítmicos (excepto beta bloqueantes
o digoxina) o aquellos con angina inestable, infarto de miocardio o
eventos tromboembólicos en los 6 meses previos a la entrada en el
estudio. Tampoco se permitió la participación en el estudio de
sujetos con proteinuria, derrame pleural o ascitis, heridas no curadas,
úlceras o fracturas óseas, cualquier tipo de malabsorción,
enfermedad pulmonar intersticial, feocromocitoma o trasplante
hepático previo o candidatos a trasplante o pacientes con
antecedentes de hemorragia clínicamente importante (grado 3 o
superior) en los 30 días previos a la aleatorización. Además, los
pacientes debían haber tolerado sorafenib, esto es, no debían haber
suspendido el tratamiento con sorafenib por toxicidad o debían haber
recibido 400 o más mg diarios al menos 20 de los 28 días antes de
discontinuar. Se excluyeron los pacientes que hubieran recibido
cualquier otro tratamiento sistémico distinto de sorafenib.
La variable primaria de eficacia fue la supervivencia global
(SG). Como variables secundarias se incluyeron la supervivencia
libre de progresión (SLP), el tiempo hasta la progresión (TTP), la
tasa de respuesta objetiva (TRO) y la tasa de control de la
enfermedad (TCE). Otras variables analizadas fueron la duración de
la respuesta, la duración de la enfermedad estable y la calidad de
vida relacionada con la salud evaluada mediante dos cuestionarios,
uno específico, FACT-Hep (Functional Assessment of Cancer
Therapy-Hepatobiliary) y otro genérico, EQ-5D (EuroQoL five
dimensions). Los cuestionarios de calidad de vida se debían
cumplimentar en el momento basal, el primer día de cada ciclo y en
la última visita. El cuestionario FACT-Hep consiste en la suma de
FACT-G (que incluye 5 subescalas relacionadas con el bienestar) y
las subescalas específicas de cáncer hepatobiliar.
Un total de 573 pacientes (población por intención de tratar)
fueron aleatorizados en proporción 2:1 a recibir tratamiento con
regorafenib más el mejor tratamiento de soporte (BSC, de sus siglas
en inglés) o placebo más BSC. Regorafenib se administró a una
dosis de 160 mg al día, durante 3 semanas consecutivas, de cada
ciclo de cuatro semanas. La misma pauta se utilizó para la
administración de placebo.
La aleatorización se estratificó por la región geográfica (Asia
vs. resto del mundo), estado funcional ECOG (0 vs. 1), nivel de

α-fetoproteína (< 400 ng/ml vs. ≥ 400 ng/ml), presencia o
ausencia de enfermedad extrahepática y presencia o ausencia de
invasión macrovascular.
El tratamiento se continuó hasta progresión de la enfermedad,
evaluada según Criterios de Evaluación de la Respuesta en los
Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 o RECIST modificado (mRECIST),
progresión clínica (definida como ECOG ≥ 3 o deterioro
sintomático, incluyendo deterioro de la función hepática) o toxicidad
inaceptable. Los pacientes podían continuar el tratamiento tras la
progresión según criterio del investigador si se consideraba que el
paciente podía seguir beneficiándose del mismo. No se permitió el
cruce de pacientes de un brazo a otro. Los pacientes asignados a
placebo podían recibir regorafenib tras el análisis primario.
Las características basales de los pacientes estuvieron
balanceadas entre ambos brazos de tratamiento, a excepción del
porcentaje de pacientes de 65 años o más, que fue superior en el
brazo de regorafenib (47,5% vs. 40,2%) y la presencia de
enfermedad extrahepática, superior en los asignados al brazo control
(69,9% vs. 75,8%). La mediana de edad era de 63 años, el 88% eran
hombres, el 36% de raza caucásica y el 41% asiáticos. El 66% tenía
un estado funcional ECOG de 0 y el 34% de 1. La mayoría tenía un
estadio C de la BCLC (87%) y Child-Pugh clase A (98%). El
desarrollo de nuevas lesiones extrahepáticas durante el tratamiento
previo con sorafenib se observó en un 40% de los pacientes.
Alrededor del 19% no presentaba ni invasión macrovascular ni
enfermedad extrahepática. El 65% presentaba estadio IVB de la
clasificación TNM y alrededor del 75% tenía cirrosis hepática. Entre
las principales causas de desarrollo de hepatocarcinoma destacan la
hepatitis B (38%) y el abuso de alcohol (25%). El 15% de los sujetos
había recibido radioterapia previa y el 61% embolización
transarterial locorregional o procedimientos de infusión de
quimioterapia. La mediana de duración del tratamiento previo con
sorafenib fue de 7,8 meses en ambos grupos.
Un 19,3% de los pacientes del brazo de regorafenib y el 27,8%
del brazo de placebo recibieron algún tratamiento antineoplásico
posterior. No se observó desequilibrio entre los grupos en cuanto a
los tratamientos recibidos tras el estudio.
En la tabla 1 se recogen los principales resultados de eficacia del
ensayo RESORCE y en la figura 1 se representan las curvas de
supervivencia global. Con regorafenib se obtuvo un incremento en la
mediana de SG de 2,8 meses en comparación con placebo (HR 0,63
[IC 95% 0,5-0,79]).
Figura 1. Curvas de Kaplan-Meier de supervivencia global
(estudio RESORCE)

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 Un 80% de los pacientes completaron los cuestionarios de
calidad de vida y aproximadamente el 90% de ellos se consideraron
válidos para ser analizados. No se observaron diferencias
estadísticamente significativas entre ambos grupos de tratamiento
con los cuestionarios EQ-5D y FACT-G. Se observaron diferencias
estadísticamente significativas con los cuestionarios FACT-Hep y
Trial Outcome Index [TOI consiste en la suma de los dominios
bienestar físico (PWB), bienestar funcional (FWB) y la subescala de
cáncer hepatobiliar (HCS)]. No obstante, las diferencias eran
inferiores a los valores establecidos en la literatura como diferencias
mínimas clínicamente relevantes.
Los resultados del análisis de subgrupos en relación con la
variable principal, SG, según edad, sexo, región geográfica, niveles
de alfafetoproteína, Child-Pugh basal, invasión macrovascular y la
etiología del CHC por hepatitis B fueron, en líneas generales,
consistentes con los obtenidos para la población general.
Tabla 1. Resultados de eficacia del ensayo RESORCE
Regorafenib + BSC

Placebo + BSC

Supervivencia global
Nº eventos (%)
Mediana,

meses

(IC

233 (61,5)

140 (72,2)

10,6 (9,1; 12,1)

7,8 (6,3; 8,8)

Hazard ratio (IC 95%)

0,627 (0,50; 0,79)

Valor-p

0,00002

TSG 6 meses (IC 95%)

0,68 (0,63; 0,73)

0,58 (0,51; 0,65)

TSG 12

meses (IC

0,45 (0,40; 0,51)

0,29 (0,22; 0,37)

TSG 24

meses (IC

0,21 (0,15; 0,26)

0,11 (0,05; 0,17)

Supervivencia libre de progresión*
Nº eventos (%)
Mediana,

meses

(IC

293 (77,3)

181 (93,3)

3,1 (2,8; 4,2)

1,5 (1,4; 1,6)

Hazard ratio (IC 95%)

0,455 (0,37; 0,56)

Valor-p

0,000001

Tiempo hasta la progresión*
Nº eventos (%)
Mediana,

meses

(IC

274 (72,3)

173 (89,2)

3,2 (2,9; 4,2)

1,5 (1,4; 1,6)

Hazard ratio (IC 95%)

0,442 (0,36; 0,55)

Valor-p

0,000001

Tasa de respuesta objetiva a, *
Nº respondedores (%)

40 (10,6)

8 (4,1)

Valor-p (regorafenib vs.

0,004728

Tasa de control de la enfermedad b, *
Nº respondedores (%)

247 (65,2)

Valor-p (regorafenib vs.
Respuesta completa, n

70 (36,1)
< 0,000001

2 (0,5)

0

n

38 (10,0)

8 (4,1)

Enfermedad estable, n

206 (54,4)

62 (32)

106 (57; 138)

81 (57, A)

Respuesta

parcial,

Duración de la respuesta
Mediana, días (IC 95%)

BSC: mejor tratamiento de soporte; TSG: tasa de supervivencia global; IC: intervalo
de confianza; A: dato censurado, no pudo ser estimado.
a.
Respuesta completa + respuesta parcial.
b.
Respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estable mantenida por 6
semanas.
*Evaluado por el investigador según criterios RECIST modificados.

Estudio de soporte 14596 (12)
Se trata de un ensayo fase II multicéntrico, abierto y no controlado,
en el que se incluyeron 36 pacientes con carcinoma hepatocelular,
Child-Pugh clase A y que habían presentado progresión radiológica de
la enfermedad durante el tratamiento previo con sorafenib. Los
pacientes recibieron regorafenib a una dosis de 160 mg al día durante 3
semanas seguido de una semana de descanso.
Los criterios de inclusión y exclusión fueron similares a los del
ensayo pivotal. La mayoría de los pacientes eran hombres (89%), de raza
blanca (72%) y tenían una mediana de edad de 61 años (40-76 años).
El objetivo primario del estudio era evaluar la seguridad de
regorafenib. Como variables secundarias se incluyeron la TTP, TRO,
TCE y SG.
La TRO alcanzada fue del 2,8% (IC 95% 0,1- 14,5%), en forma
de respuestas parciales. Un 69% de los pacientes consiguió la
estabilización de la enfermedad. La TCE fue del 72%. Las medianas
de SG y TTP fueron 13,8 meses (IC 95%: 9,3 – 18,3) y 4,3 meses
(IC 95%: 2,9 – 13,1), respectivamente.
Seguridad (12)
Los datos de seguridad de regorafenib en el CHC proceden
fundamentalmente de los 567 pacientes del ensayo RESORCE
(población que recibió al menos una dosis de tratamiento), de los que
374 recibieron regorafenib.
La mediana de exposición al tratamiento (incluyendo las
interrupciones del mismo) fue de 15,6 semanas (rango: 0,1 - 128,0)
para regorafenib y de 8,4 semanas (rango: 0,7 - 119) para placebo.
La mayoría de los pacientes presentaron algún efecto adverso
durante el tratamiento (TEAE, de sus siglas en inglés), de los cuales,
el 92,5% en el brazo experimental y el 51,8% en el grupo control, se
consideraron relacionados con el tratamiento. Los TEAE más
frecuentes (≥ 20%) en el brazo de regorafenib (vs. placebo) fueron
eritrodisestesia palmoplantar (“síndrome mano-pie” – 51% vs. 7%),
diarrea (41% vs. 15%), hipertensión (31% vs. 6%), disminución del
apetito (31% vs. 14%), fatiga (29% vs. 24%), elevación de enzimas
hepáticas (25% vs. 20% aspartato aminotransferasa [AST]; 14% vs.
11% alanino aminotransferasa [ALT]), y elevación de bilirrubina en
sangre (24% vs. 16%). La mayoría se produjeron durante el primer
ciclo de tratamiento.
El 79,7% de los TEAE registrados con regorafenib fueron de
grado ≥ 3, comparado con el 58,5% con placebo. Los EA grado ≥ 3
más frecuentes en el brazo experimental fueron hipertensión (15%),
síndrome mano-pie (12%), incremento de AST (10%), hipofosfatemia
(8%), incremento de bilirrubina (7,5%) y fatiga (6%). El 51,9% y
17,6% de los TEAE grado ≥ 3 se consideraron relacionados con el
tratamiento.
Entre los efectos adversos de especial interés asociados al
tratamiento con regorafenib destacaron los siguientes:
EA cardiacos, eventos isquémicos cardiacos (1,9% regorafenib vs.
0% placebo); arritmias cardiacas (3,7% regorafenib vs. 2,1% placebo),
principalmente fibrilación auricular (1,3% regorafenib vs. 0% placebo);
e insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente en pacientes con
factores de riesgo (16,8% regorafenib vs. 14,5% placebo).
EA renales, (16,8% regorafenib vs. 9,3% placebo); sobre todo
proteinuria (8,6% regorafenib vs. 1,0% placebo); e insuficiencia
renal (1,9% regoorafenib vs. 4,1% placebo).
EA hepatobiliares, en el grupo de regorafenib, los EA más
frecuentes fueron hiperbilirrubinemia (3,7%), insuficiencia hepática
(2,4% con regorafenib vs. 4,7% con placebo), e ictericia (2,1%),
elevación de enzimas hepáticas (aumento de ALT: 70% regorafenib vs.
59% placebo y aumento de AST: 93% regorafenib vs. 85% placebo) y
bilirrubina (78% y 54% con regorafenib y placebo, respectivamente).

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 EA relacionados con trastornos de la piel y del tejido
subcutáneo, en el grupo de regorafenib, se observó eritrodisestesia
palmoplantar 52%, alopecia 7% y erupción cutánea 5%.
Trastornos vasculares y acontecimientos tromboembólicos,
sobre todo hipertensión (30,7% regorafenib vs. 6,2% placebo), la
mayoría durante el primer ciclo de tratamiento.
EA gastrointestinales, se observaron 6 casos de pancreatitis, 3 de
ellos graves; los EAs más frecuentes fueron diarrea (41,2%
regorafenib vs. 15,0% placebo) y dolor abdominal (21,1% regorafenib
vs. 15,5% placebo), la mayoría de gravedad media a moderada).
EA respiratorios (disnea).
EA metabólicos y nutricionales (disminución del apetito).
Hemorragias, incidencia similar en ambos grupos, 17,6%
regorafenib vs. 16,1% placebo), epistaxis, hematuria, hemoptisis).
EA infecciosos, bronquitis (3,7%), nasofaringitis (3,5%) e
infecciones del tracto urinario (3,5%), entre las más frecuentes.
Un 44% de los pacientes tratados con regorafenib y el 47% de
los que recibieron placebo, presentaron algún efecto adverso grave
(EAG), de los que el 10,4% y el 2,6% en los brazos experimental y
control, respectivamente, se consideraron relacionados con el
tratamiento. En el brazo de regorafenib los EAG relacionados con el
tratamiento más frecuentes (≥ 2%) fueron deterioro del estado físico,
ascitis e insuficiencia hepática. Se registró un mayor número de
EAG en los pacientes ≥ 75 años tratados con regorafenib, destacando
las alteraciones vasculares, así como infecciones e infestaciones.
Se registraron nueve TEAEs con desenlace mortal dentro de los
30 días tras la última administración de la terapia que se
consideraron relacionados con el tratamiento. Dos en el grupo de
placebo (insuficiencia hepática aguda) y siete en el brazo de
regorafenib (perforación duodenal, meningorragia, shock
hemorrágico, encefalopatía hepática, infarto de miocardio, deterioro
general del estado físico y muerte).
El tratamiento se suspendió debido a TEAE en un 25% de los
pacientes en el brazo de regorafenib y un 19% de los tratados con
placebo. En el 10,4% y 3,6% de los casos, para regorafenib y
placebo respectivamente, la suspensión de la terapia fue debida a
efectos adversos relacionados con el tratamiento, siendo la principal
causa entre los pacientes tratados con regorafenib, la eritrodisestesia
palmoplantar (1,9%) y la elevación de AST (2,4%). Por otra parte, el
58,3% y el 29% de los pacientes precisaron interrupciones
temporales del tratamiento y un 47,9% y 7,8% reducciones de dosis
con regorafenib y placebo, respectivamente. Los TEAE que más
frecuentemente conllevaron interrupciones de dosis fueron la
eritrodisestesia palmoplantar (11,2%), aumento de bilirrubina
sanguínea (5,9%), aumento de AST (5,1%), fatiga (4,5%) y diarrea
(4,0%). Adicionalmente, Los principales TEAE que condujeron a
reducciones de dosis incluyeron la eritrodisestesia palmoplantar
(20,1%) y la diarrea (4,3%).
En los pacientes de origen asiático la incidencia de algunos
efectos adversos como eritrodisestesia palmoplantar, elevación de
ALT y AST e hipoalbuminemia fue mayor que en los pacientes de
raza caucásica.
En el ensayo de RESORCE se registró la pancreatitis (1,6%)
como nuevo efecto adverso, no descrito previamente con
regorafenib. Se ha registrado también una mayor incidencia de
infecciones mortales (1,3% vs. 0 placebo), la mayoría de origen
respiratorio y trastornos vasculares mortales (0,8% vs. 0%), aunque
en ningún caso se consideraron relacionados con el tratamiento.

DISCUSIÓN
Hasta el momento, el único agente autorizado en Europa en el
tratamiento del CHC avanzado era sorafenib. Sorafenib es un
inhibidor multiquinasa que actúa inhibiendo la proliferación y
vascularización tumoral. Sorafenib demostró en el ensayo pivotal un
incremento de 2,8 meses en la mediana de SG (7,9 meses alcanzados
con placebo frente a 10,7 meses con sorafenib; HR 0,69 [IC 95%
0,55-0,87]), en pacientes con CHC avanzado, la mayoría en un
estadio C de la BCLC (14,15).
Regorafenib ha sido autorizado en el tratamiento del CHC, en
pacientes que ya han recibido tratamiento previo con sorafenib.
En general, el diseño del estudio RESORCE se considera
adecuado, así como el comparador ya que en caso de progresión al
tratamiento con sorafenib, no existe ninguna alternativa de tratamiento
disponible, más allá de ofrecer al paciente el mejor tratamiento de
soporte. Por otra parte, el hecho de que el perfil de seguridad de
regorafenib se asocie con efectos secundarios conocidos importantes
podría haber comprometido el cegamiento del estudio.
En el ensayo RESORCE, regorafenib consiguió un aumento de
2,8 meses en la mediana de SG comparado con placebo (HR 0,63
[IC 95% 0,5-0,79] (12). El beneficio de regorafenib se observa
también en variables como la SLP, con un aumento de 1,6 meses en
la mediana de SLP frente a placebo (HR 0,46 [IC 95% 0,37-0,56]).
La SLP fue evaluada por los investigadores, no hubo un comité
independiente que se encargara de su evaluación.
Este incremento en la supervivencia así como el retraso en la
progresión de la enfermedad parecen venir dados en gran parte por la
estabilización de la enfermedad más que por la reducción del volumen
tumoral, a tenor de las bajas tasas de respuesta observada con
regorafenib (11%). Por otro lado, el beneficio parece observarse en
mayor medida a partir de los nueve meses de seguimiento, tal y como
se desprende del análisis de las curvas de supervivencia (figura 1).
El beneficio del tratamiento con regorafenib frente a placebo se
mantiene en la mayoría de los subgrupos analizados, si bien existen
algunos subgrupos en los que parece que el efecto pudiese ser
menor. Sin embargo, la ausencia de interacción demuestra la
consistencia del efecto del fármaco en todos los subgrupos. No
obstante, podría existir una posible asociación estadística en las
diferencias obtenidas entre los pacientes con/sin enfermedad
extrahepática (p de interacción = 0,056). Según esta, los pacientes
con enfermedad extrahepática obtendrían mayor beneficio con
regorafenib en términos de SG [HR 0,60 (IC 95% 0,47 - 0,77)] que
los pacientes sin enfermedad extrahepática [HR 0,97 (IC 95% 0,63 1,48)]. Sin embargo, dichas diferencias no se presentan en los
análisis de la SLP y TTP en este subgrupo.
Con todo ello, el beneficio de regorafenib sobre la SG, podría
considerarse relevante teniendo en cuenta el contexto y la ausencia,
hasta el momento de alternativas terapéuticas para estos pacientes. La
población del ensayo RESORCE fue altamente seleccionada. La
inclusión de pacientes se limitó a aquellos que toleraron el tratamiento
previo con sorafenib y a aquellos con un estado general y función
hepática bien conservados (ECOG 0 -1; Child-Pugh A). Por otra parte,
no se incluyeron en el ensayo pacientes con varices esofágicas no
tratadas o con riesgo de hemorragia. Si bien los pacientes con varices
esofágicas deben recibir profilaxis de sangrado, se desconoce el
impacto de la no inclusión de estos pacientes en relación a una posible
reducción del riesgo de hemorragias. Antes de iniciar tratamiento con
regorafenib se debe descartar la existencia de varices esofágicas o
tratarlas previamente en caso de que existan (11). Regorafenib no ha
sido evaluado en pacientes con metástasis cerebrales, ya que éstos
fueron excluidos del ensayo. No obstante, a diferencia de lo que ocurre
en otras neoplasias, la incidencia de metástasis cerebrales es baja en
los pacientes con CHC (16). Por todo ello, dada la población altamente

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 seleccionada del ensayo RESORCE, la validez externa del ensayo
podría ser limitada.
En este escenario, en el que se busca un efecto paliativo, parece
especialmente importante considerar el perfil de seguridad y la
tolerabilidad del tratamiento. En este sentido el 92,5% de los
pacientes del ensayo RESORCE presentaron algún EA relacionado
con el tratamiento con regorafenib, de los que la mitad fueron EA
grado 3-4 (frente al 52% del grupo placebo, de los que el 17% fueron
EA grado 3-4). Los EA más frecuentes fueron eritrodisestesia
palmoplantar, diarrea, hipertensión, anorexia, elevación de enzimas
hepáticas y de bilirrubina (12). Entre los EAG asociados al
tratamiento con regorafenib destacan los trastornos gastrointestinales
(2,4%) y aquellos incluidos dentro de la clase “trastornos generales y
relacionados con el lugar de administración” (2,1%), entre los que
destaca el deterioro general de la salud física.
Las interrupciones temporales del tratamiento (58%), así como
las reducciones de dosis (48%) debido a EA relacionados con el
tratamiento fueron relativamente frecuentes con regorafenib, si bien
el número de sujetos que precisaron la retirada del mismo fue de solo
un 10% (12).
En términos generales, los datos de seguridad de regorafenib en
CHC están en línea con los ya conocidos para este principio activo, a
excepción de los 6 casos de pancreatitis registrados en el ensayo
RESORCE, 3 de ellos graves. Al igual que otros inhibidores de
tirosina quinasa, regorafenib presenta una toxicidad importante,
aunque manejable y dentro de lo esperado para este tipo de fármacos.
Por otro lado, no se observaron diferencias clínicamente relevantes
en la calidad de vida entre regorafenib y placebo ni en la escala
genérica, ni en la escala específica para CHC.
En este contexto, de situación avanzada de la enfermedad, en el
que preservar la calidad de vida del paciente es de gran importancia,
la toxicidad asociada a regorafenib resulta problemática (17).
Un aspecto a considerar es que se excluyó del ensayo con
regorafenib a los pacientes que hubieran presentado intolerancia al
tratamiento previo con sorafenib, por lo que se desconoce la eficacia
y seguridad de regorafenib en este grupo de pacientes. Regorafenib
pertenece a la misma clase farmacológica que sorafenib, por tanto, al
incluir solo pacientes que han tolerado sorafenib se han podido
infraestimar los EA detectados, especialmente los EAG.

CONCLUSIÓN
Regorafenib ha demostrado eficacia en el tratamiento del CHC
en pacientes previamente tratados con sorafenib con un incremento
en la mediana de SG de 2,8 meses comparado con placebo (HR 0,63
[IC 95% 0,5-0,79]). Regorafenib también demostró superioridad
frente a placebo en SLP con un incremento en la mediana de 1,6
meses (HR 0,46 [0,37; 0,56]).
Regorafenib ha demostrado eficacia en un contexto en el que
actualmente no existen alternativas terapéuticas. Sin embargo, los
resultados de eficacia obtenidos pueden considerarse de relevancia
clínica modesta. Regorafenib presenta una toxicidad importante,
produciendo EA grado ≥ 3 en aproximadamente el 50% de los pacientes
en el estudio RESORCE. Las reacciones adversas más frecuentes son la
eritrodisestesia palmoplantar, diarrea, hipertensión y anorexia. Los EAG
relacionados con el tratamiento con regorafenib más frecuentes fueron
trastornos gastrointestinales y trastornos generales, tales como deterioro.
Se desconoce la eficacia y seguridad de regorafenib en pacientes
intolerantes al tratamiento previo con sorafenib, con un estado
funcional ECOG ≥ 2 y con función hepática deteriorada (Child-Pugh
B o C).
Teniendo en cuenta todo lo anterior, se podría valorar el uso de
regorafenib en pacientes con CHC que presenten un estado funcional

(ECOG) 0-1, Child-Pugh A y hayan sido pretratados con sorafenib
con buena tolerancia al mismo.

CONSIDERACIONES FINALES DEL GCPT
La Dirección general de Cartera Básica de Servicios del SNS y
Farmacia ha emitido la resolución de no financiación para
Stivarga® (regorafenib) en la indicación en monoterapia para el
tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular que
hayan sido previamente tratados con sorafenib.

REFERENCIAS
Forner A, Reig M, Bruix J. Hepatocellular carcinoma. Lancet.
2018; 391:1301-14.
2. Galceran J, Ameijide A, Carulla M, Mateos A, Quirós JR, Rojas
D et al. Cancer incidence in Spain, 2015. Clin Transl Oncol.
2017; 19(7):799-825.
3. Ferlay J, Steliarova-Foucher E, Lortet-Tieulent J, Rosso S,
Coebergh JW, Comber H, et al. Cancer incidence and mortality
patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012. Eur J
Cancer. 2013; 49(6):1374-403.
4. Las cifras del cáncer en España 2017. Sociead Española de
Oncología Médica. Disponible en:
https://www.seom.org/en/prensa/el-cancer-enespanyacom/105941-las-cifras-del-cancer-en-espana-2017
(Acceso octubre 2017).
5. Plummer M, de Martel C, Vignat J, Ferlay J, Bray F, Franceschi
S. Global burden of cancers attributable to infections in 2012: a
synthetic analysis. Lancet Glob Health. 2016;4(9):e609-16.
6. Rodríguez de Lope C, Reig M, Matilla A, Ferrer MT, Dueñas E,
Mínguez B et al. Características clínicas del carcinoma
hepatocelular en España. Comparación con el periodo 20082009 y análisis de las causas del diagnóstico fuera de cribado.
Estudio de 686 casos en 73 centros. Med Clin (Barc). 2017;
149(2): 61-71.
7. Forner A, Reig M, Varela M, Burrel M, Feliu J, Briceño J et al.
Diagnóstico y tratamiento del carcinoma hepatocelular.
Actualización del documento de consenso de la AEEH, SEOM,
SERAM, SERVEI y SETH. Med Clin (Barc). 2016; 146
(11):511.e1-511.e22.
8. Sangiovanni A, Prati GM, Fasani P, Ronchi G, Romeo R,
Manini M, et al. The natural history of compensated cirrhosis
due to hepatitis C virus: A 17-year cohort study of 214 patients.
Hepatology. 2006; 43(6):1303-10.
9. Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-Based Diagnosis,
Staging, and Treatment of Patients With Hepatocellular
Carcinoma. Gastroenterology. 2016;150(4):835-53.
10. Verslype C, Rosmorduc O, Rougier P; ESMO Guidelines
Working Group. Hepatocellular carcinoma: ESMO-ESDO
Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii41-8.
11. Ficha técnica de Stivarga® (Regorafenib). Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR
_-_Product_Information/human/002573/WC500149164.pdf.
(Acceso septiembre 2017).
12. European Public Assessment Report (EPAR) Stivarga®
(Regorafenib). Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPA
R_-_Assessment_Report__Variation/human/002573/WC500234119.pdf. (Acceso
septiembre 2017).
1.

Página 5 de 6

 13. Bruix J, Qin S, Merle P, Granito A, Huang YH, Bodoky G, et al.

14.

15.

16.

17.

Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who
progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised,
double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;
389: 56–66.
European Public Assessment Report Nexavar® (sorafenib).
Disponible en:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPA
R_-_Scientific_Discussion__Variation/human/000690/WC500027710.pdf. (Acceso octubre
2017).
Ficha técnica de Nexavar® (sorafenib). Disponible en:
https://cima.aemps.es/cima/pdfs/es/ft/06342001/FT_06342001.
pdf. (Acceso septiembre 2017).
Wang S, Wang A, Lin J, Xie Y, Wu L. Brain metastases from
hepatocellular carcinoma: recent advances and future avenues.
Oncotarget. 2017;8(15):25814-29.
HAS, INFARMED et al. Regorafenib indicated as monotherapy
for the treatment of adult patients with hepatocellular carcinoma
who have been previously treated with sorafenib. Rapid
assessment on other pharmaceutical technologies using the HTA
Core Model for Rapid Relative Effectiveness Assessment.
EUnetHTA Project ID: PTJA02 2017. Disponible en:
https://www.eunethta.eu/wpcontent/uploads/2018/01/Regorafenib_Final-AssessmentReport.pdf. (Acceso noviembre 2017).

GRUPO DE EXPERTOS
(por orden alfabético)

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
Comunidad Autónoma de Andalucía
Comunidad Autónoma de Castilla la Mancha
Todos los expertos han realizado una declaración de conflictos de
interés.
El Laboratorio Titular, la Sociedad Española de Farmacia Clínica, la
Sociedad Española de Farmacia Hospitalaria, la Sociedad Española
de Oncología Médica, la Asociación Española para el Estudio del
Hígado y el Foro Español de Pacientes, han tenido oportunidad de
enviar comentarios al documento, si bien el texto final es el adoptado
por el GCPT.

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