SAN DIEGO: AUDIT & MANAGEMENT ADVISORY SERVICES
0919

 
 
February 1, 2017 
 
 
 
ANTHONY MAGIT, MD 
Director, Human Research Protection Program  
0984 
 
 
Subject: 
Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
Report 2017‐48 
 
 
The final report for Ophthalmology Human Subjects Research Compliance, Report 2017‐48, is attached.  
We would like to thank all members of the department for their cooperation and assistance during the 
review. 
 
Because we were able to reach agreement regarding management action plans in response to the audit 
recommendations, a formal response to the report is not requested.  The findings included in this report 
will be added to our follow‐up system.  We will contact department personnel at the appropriate time 
to evaluate the status of the management action plans.   
 
UC wide policy requires that all draft reports be destroyed after the final report is issued.  We also 
request that draft reports not be photocopied or otherwise redistributed. 
 
 
 
 
David Meier 
 
Director 
 
Audit & Management Advisory Services 
 
 
Attachment 
 
 
cc: 
Judy Bruner    
 
 
 
Pierre Ouillet 
 
David Brenner    
 
 
 
Brandon Rhodes 
 
Casey Cox  
 
 
 
 
Cheryl Ross 
 
Gene Hasegawa  
 
 
 
Andy Walton 
 
Gary Firestein    
 
 
 
Robert Weinreb 
 
David Kimber    
 
 
 
Dan Weissburg 
 
Craig Kishaba   
 
 
 
Cindy Wen 
 
John Lohse  
 
 
 
 
Kang Zhang 
 
 

UNIVERSITY OF CALIFORNIA - (Letterhead for Interdepartmental use)

  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 

 

AUDIT & MANAGEMENT ADVISORY SERVICES

Ophthalmology Human Subjects Research Compliance
Report No. 2017-48
February 2017
FINAL REPORT
 
 
 
 
 
 
Performed By:  
 
Aparna Handa, Auditor 
Christa Perkins, Manager 
 
 
Approved By:  
 
David Meier, Director 

 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 
 

 Report 2017‐48 

TABLE OF CONTENTS 

I. 

EXECUTIVE SUMMARY .......................................................................................................................... 3 

II. 

BACKGROUND ....................................................................................................................................... 5 

III.  AUDIT OBJECTIVE, SCOPE, AND PROCEDURES ..................................................................................... 6 
IV.  CONCLUSION ......................................................................................................................................... 7 
V. 

OBSERVATIONS REQUIRING MANAGEMENT ACTION .......................................................................... 7 
A. Informed Consent and HIPAA Authorization ................................................................................... 7 
B. IRB Reporting ................................................................................................................................... 9 
C. Subject Files Documentation ......................................................................................................... 11 
D. Enrollment Log Accuracy ............................................................................................................... 13 
E. Professional Fee Billing .................................................................................................................. 14 
F. Regulatory Documentation ............................................................................................................ 14 
G. Research Training ........................................................................................................................... 15 

 
 
ATTACHMENT A ‐ Study Audit Template 
ATTACHMENT B ‐ Summary of Findings by Study  
 
 
 
 

2 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 

 Report 2017‐48 

I. EXECUTIVE SUMMARY 
 
Audit & Management Advisory Services (AMAS) has completed a regulatory review of research projects 
conducted by a Principal Investigator (PI) in the Department of Ophthalmology (Department), at the 
request of the UCSD Human Research Protection Program (HRPP).  The objective of our review was to 
evaluate the PI’s active research studies overall compliance with regulatory requirements associated 
with study documentation, adverse event reporting, subject safety, and study monitoring.   
 
We concluded that the study team research administration needed improvement to ensure that study 
files were complete and accurate, reporting obligations to the Institutional Review Board (IRB) were 
met, and research conducted was consistent with the approved protocol.  We noted that consenting 
practices and HIPAA1 Authorization completion were not consistently compliant with regulations and 
HRPP guidelines, particularly for initial subjects enrolled.  IRB reporting of some protocol deviations 
and other study events was also not in compliance with HRPP guidelines.  Documentation and 
completion of case report forms (CRFs), source documentation and adverse event assessment was also 
inadequate in some cases. 
 
Professional fee billing errors totaling $746 were identified for one study (#140173) that were 
improperly charged to the subject and/or their third party payor.  Required regulatory documentation 
was generally adequate although some exceptions were noted.  Research training was also incomplete 
for some study staff.  It is possible that this contributed to the non‐compliance described above.  All 
staff have completed required training since the initiation of this review, however additional training or 
monitoring by the HRPP may be needed to promote future compliance. 
 
Based on these findings, the IRB and Department may wish to consider additional strategies to improve 
the PI and study team’s compliance with policies and regulations for conducting human subject 
research.   For example, additional monitoring by the UCSD Research Compliance Program (RCP) may 
be requested.  Management Action Plans to address these findings are summarized briefly below:  
 
 
A. Informed Consent and HIPAA Authorization 
1. The PI will notify the IRB of applicable consenting and HIPAA deviations as required by HRPP 
policy.   
2. The study team will ensure that Section C and Section G of the HIPAA Authorization are 
completed as appropriate for future enrollment.  
 
B. IRB Reporting  
1. The PI will implement a Secondary Reviewer Screening Process for current and future trials 
requiring  secondary verification of subject enrollment. 
2. The PI will report adverse events and protocol deviations to the IRB for applicable studies; 
and ensure that events are reported to the IRB on a timely basis in the future to comply with 
HRPP guidelines. 
3. The PI will consider modifying the recruitment criteria in the research plan for study 
#140090. 
                                                            
1

 Health Insurance Portability and Accountability Act of 1996 

3 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 Report 2017‐48 
 
4. The PI will ensure that future enrollment is consistent with the IRB‐approved 
inclusion/exclusion criteria.   
5. The PI will ensure that Protocol, Informed Consent Forms (ICFs), and CRFs are consistent on 
the timeline for follow up contact. 
6. The PI has filed a study closure report with the IRB for study #151667. 
 
C. Subject Files Documentation 
1. The study team will ensure that source documentation is filed for study #140173. 
2. The study team will ensure that CRF’s are completed or lack thereof is indicated for study 
#081041.  
3. The study team will consider revising the adverse event log to capture PI sign‐off for each 
event listed. 
 
D. Enrollment Log Accuracy  
1. The Study Coordinator has corrected the enrollment logs for study #081041 and #140090. 
2. The study team will update the IRB with accurate enrollment information for studies 
#081041 and #140090. 
 
E. Professional Fee Billing 
1. Professional fee charges have been corrected for the three subjects. 
2. The study team has reviewed all study visits for any other missed study procedure costs that 
may have led to inappropriate billing.  Identified charges have been submitted to Revenue 
Cycle for correction.   
3. The study team will re‐train staff to ensure that professional fee billing documents are 
obtained and retained for all study procedures performed at study visits.  
 
F. Regulatory Documentation 
1. The study team will ensure that regulatory binders are complete for their clinical trials.  The 
checklist on the UCSD Research Compliance website can assist with ensuring future 
compliance 
 
G. Research Training 
1. All three support staff completed the mandatory HRPP training module in November 2016.  
2. The PI completed Stem Cell Ethics training in November 2016. 
3. The PI and study team will pursue one‐on‐one training sessions with the IRB to help achieve 
regulatory compliance. 
4. The PI will ensure that he and the study team are compliant with mandatory HRPP and Stem 
Cell Ethics training going forward. 
 
 
Observations, related Management Action Plans are described in greater detail in section V. of this 
report. 
 
 

4 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 

 Report 2017‐48 

II. BACKGROUND  
 
Audit & Management Advisory Services (AMAS) has completed a regulatory review of research projects 
conducted by a Principal Investigator (PI) in the Department of Ophthalmology (Department), at the 
request of the UCSD Human Research Protection Program (HRPP).  This report summarizes the results 
of our review.  
 
The UCSD HRPP office assists researchers in complying with federal, state and University policies 
regarding experimentation involving human subjects, and oversees the review and conduct of research 
conducted through six federally registered Institutional Review Boards (IRBs).   
 
The PI’s clinical and research focuses are on novel disease gene targets and treatment, gene and stem 
cell based therapies in age related macular degeneration, diabetic retinopathy, and inherited retinal 
degeneration.  The PI’s Laboratory uses genetics to gain insights into the molecular mechanisms of 
macular degeneration and other eye diseases.  As of October 2016, the PI had five active research 
projects with the IRB as summarized in the table below:  
 
IRB # 
Title 
081041  Genetic and Molecular Studies of Eye/Human 
Diseases 
140090  Collection of Blood or Skin Biopsy Samples from 
Patients with Late‐Life Blinding Eye Disorders and 
from Healthy Matched‐Controls for a Stem Cell Bank 
(IT1‐06601) 
140173  EAGLE: Evaluating Genotypes Using Intravitreal 
Aflibercept Injection 
151667  A Phase 2 Randomized, Double‐masked, 
Multicenter, Active‐controlled Study Evaluating 
Administration of Repeated Intravitreal Doses of hI‐
con1’ in Patients with Choroidal Neovascularization 
Secondary to Age‐related Macular Degeneration 
160944  Prospective Case Crossover Study to Assess Whether 
PDE5 Inhibitor Exposure in Men with Erectile 
Dysfunction Increases the Risk for the Development 
of Non‐arteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy 
(NAION) 

Sponsor/Funding
Mix of departmental, grant 
and start‐up funding used 
to support PI lab 
California Institute for 
Regenerative Medicine 
(CIRM) research grant 

Enrollment
Over 
16,000 

Regenron Pharmaceuticals 
(PI‐initiated) 
Iconic Therapeutics 
(commercially sponsored) 

47 
None to 
date 

Bayer (commercially 
sponsored) 

None to 
date 

410 

 
One of the PI’s inactive studies (#110567) was subject to a review by the Food & Drug Administration 
(FDA) in July/August of 2016 which found significant regulatory and study conduct noncompliance 
issues as summarized below: 
 Failure to monitor investigational sites for an investigation conducted under an Investigational 
New Drug (IND), 
 Failure to submit annual report to the FDA, 
 Conducting enrollment during enrollment suspension period, 
 Protocol Deviations ‐ enrolling subjects that did not meet inclusion criteria and subjects not 
completing all protocol required study visits/examinations, 
5 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 Report 2017‐48 
 
 Informed consent lacking required regulatory language, 
 Inadequate retention practices and, 
 Investigation drug disposition record discrepancies. 
 
In response to the FDA report, the IRB placed an enrollment suspension on all of the PI’s active studies, 
pending results of this audit of his active studies.   
 
The PI’s research projects are managed by three support staff: one Study Coordinator and two lab 
assistants.  The support staff are funded through a combination of the PI’s grants or unrestricted 
funding sources and other research projects conducted by another Department PI.  
 
 

III. AUDIT OBJECTIVE, SCOPE, AND PROCEDURES   
 
The objective of our review was to evaluate the PI’s active research studies overall compliance with 
regulatory requirements associated with study documentation, adverse event reporting, subject safety, 
and study monitoring.  The project scope included the five active studies, with a focused review of 
three studies with enrollment.  The inactive study previously reviewed by the FDA was not further 
evaluated in the scope of this audit.  A standard study audit template was used to document the 
focused reviews, which is provided in Attachment A.  
 
In order to achieve our objective, we performed the following: 
 
 Reviewed applicable IRB policy and Fact Sheets including reporting of protocol violations 
and/or unanticipated problems involving risks to subjects or others (UPRs), study closure, 
training requirements, and HIPAA compliance; 
 Obtained and evaluated training records for the PI and his support staff for completion of 
mandatory research training; 
 Met with the PI and Study Coordinator to understand study procedures, regulatory document 
management and reporting processes;  
 Obtained enrollment logs for the three studies with enrollment (#081041, #140090 and 
#140193) and traced withdrawals listed on IRB submissions to the log to verify completion of 
logs; 
 Reviewed regulatory binders and selected a judgmental sample of subjects for the three 
studies with enrollment (50 subjects for studies #081041 and #140090; 15 subjects for 
#140173) to complete a focused review of subject documentation; 
 Verified subject eligibility for sampled subjects based on enrollment criteria on research plan; 
 Verified hospital and professional fee billing for study procedures for study dates of service was 
in accordance with the research plan for a judgmental sample of subjects for the three studies 
with enrollment (#081041, #140090 and #140193); and 
 Conducted a site visit to review study documentation and subject files for compliance with 
regulatory requirements and adverse event reporting.  
 
 

6 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 

 Report 2017‐48 

IV. CONCLUSION  
 
Based on our review, we concluded that the study team research administration needed improvement 
to ensure that study files were complete and accurate, reporting obligations to IRB were met, and 
research conducted was consistent with the approved protocol.   
 
We noted that consenting practices and HIPAA Authorization completion were not consistently 
compliant with regulations and HRPP guidelines, particularly for initial subjects enrolled.  IRB reporting 
of some protocol deviations and other study events was also not in compliance with HRPP guidelines.  
Documentation and completion of case report forms (CRFs), source documentation and adverse event 
assessment was also inadequate in some cases. 
 
Professional fee billing errors totaling $746 were identified for one study (#140173) that were 
improperly charged to the subject and/or their third party payor.  Required regulatory documentation 
was generally adequate although some exceptions were noted.  Research training was also incomplete 
for some study staff.  
 
Investigational drug accountability records were maintained and study drug inventory was verified for 
one study (#140173).  In response to the FDA audit, the study team indicated that they had taken steps 
to review subject files and regulatory binders for other active studies and this was evidenced through 
notes to file and PI sign offs in November 2016 to document missing data and PI assessments in subject 
files.  
 
We noted that mandatory HRPP training was not completed by support staff.  It is possible that this 
contributed to the non‐compliance described above.  All staff have completed required training since 
the initiation of this review, however additional training or monitoring by the HRPP may be needed to 
promote future compliance. These observations are described in further detail in the balance of this 
report and in Attachment B.  
 
Based on these findings, the IRB and Department may wish to consider additional strategies to improve 
the PI and study team’s compliance with policies and regulations for conducting human subject 
research.   For example, additional monitoring by the UCSD Research Compliance Program (RCP) may 
be requested.   
 
 

V. OBSERVATIONS REQUIRING MANAGEMENT ACTION  
 

A. 

Informed Consent and HIPAA Authorization 

We noted instances when consenting practices were not fully compliant with policy and regulations.  
HIPAA Authorization forms Section C and G were not completed for several subjects.  

Risk Statement/Effect 
Inadequate consenting practices may negatively impact the rights, welfare, and safety of human 
7 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 
subjects in clinical research. 

 Report 2017‐48 

Management Action Plans   
A.1 

The PI will notify the IRB of applicable consenting and HIPAA deviations as required by HRPP 
policy.  

A.2 

The study team will ensure that Section C and Section G of the HIPAA Authorization are 
completed as appropriate for future enrollment.   

 

A. Informed Consent and HIPAA Authorization – Detailed Discussion   
 
Informed Consent Form (ICF) 
 
UCSD HRPP IRB Standard Operating Policies and Procedures (Section 3.4, Informed Consent) 
requires all investigators to obtain a legally effective informed consent from the subject or the 
subject’s legally authorized representative, unless conditions for waiver of consent have been met. 
When children or minors are involved in research, the regulations require the assent of the child or 
minor and the permission of the parent(s) or legally authorized representatives, in place of the 
consent of the subjects.   
 
We noted that two subjects (#16596001 and, #16973001) for study #081041 and two subjects (E023 
and E043) for study #140173 did not sign the most current version of the ICF upon enrollment.  The IRB 
was not informed of these discrepancies.  
 
For study #081041, we noted that one subject’s (#16587001) assent form was filed but was not signed 
by the subject.   For study #140090, one subject (CW70350), signed an adult ICF when an adolescent 
assent was appropriate based on the subject’s age.   
 
In addition, we identified one instance where it appeared that research procedures were initiated prior 
to the informed consent date.  The ICF for one subject (CW70354) for study #140090 was dated by 
subject for the day after study procedures were conducted.  However, this appeared to be a date error 
on the part of the subject, as the Study Coordinator dated the ICF on the date the study procedures 
were performed.   
 
HIPAA Authorization 
 
The HIPAA Privacy Rule establishes a set of requirements for protecting the confidentiality of 
protected  health information (PHI) arising as a result of health care services, and includes the 
requirement that authorization be obtained in most cases before this type of data is used for 
research purposes.  Section C of the HIPAA Authorization form should be initialed by subjects if 
information specified (i.e. HIV/AIDS testing, genetic testing etc.) is being collected per study 
protocol.  As of September 23, 2013, newly enrolled participants who sign a HIPAA Authorization 
must opt‐in to allow the use of their PHI for optional research activity as well as for future 
secondary use of PHI (under Section G).  By default, not addressing Section G indicates that the 
subject is opting out of the optional research activities.  
8 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 Report 2017‐48 
 
 
Based on discussion with Study Coordinator and review of research activities, agreement for genetic 
testing (Section C) and additional optional testing (Section G) was applicable for the three studies.  
However, our review of study records identified several instances when Section C and/or Section G of 
the HIPAA form were not completed, as summarized in the table below: 
 
IRB # 
Section C 
Section G 
081041 
15 
25 
140090 
19 
31 
140173 
1 
4 
 
The Study Coordinator indicated that they were not initially aware of the requirement to complete 
Section G of the HIPAA Authorization form but have taken measures to ensure this is appropriately 
completed by subjects. 
 
In addition, upon review of subject files for study #140090, we noted that HIV testing was done at a 
central lab as a screening procedure to verify whether or not HIV or other blood borne diseases were 
found in the blood prior to generating cell‐line for the samples submitted.   The Study Coordinator 
indicated that  subjects were not asked to initial agreement for release of HIV/AIDS testing information 
under Section C of the HIPAA Authorization form.  However, obtaining approval for release of HIV/AIDS 
testing appears to be required for this study.  
 
 

B. 

IRB Reporting 

We noted that selected minor protocol deviations, certain study events, and one study closure were 
not reported to the IRB as required by HRPP policy and guidelines.   

Risk Statement/Effect 
Incomplete or untimely reporting to the IRB of protocol deviations and adverse events may negatively 
impact the rights, welfare, and safety of human subjects in clinical research.   

Management Action Plans 
B.1 

The PI will implement a Secondary Reviewer Screening Process for current and future trials 
requiring  secondary verification of subject enrollment. 

B.2 

The PI will report adverse events and protocol deviations to the IRB for applicable studies; and 
ensure that events are reported to the IRB on a timely basis in the future to comply with HRPP 
guidelines. 

B.3 

The PI will consider modifying the recruitment criteria in the research plan for study #140090. 

B.4 

The PI will ensure that future enrollment is consistent with the IRB‐approved inclusion/exclusion 
criteria.   

B.5 

The PI will ensure that Protocol, Informed Consent Forms (ICFs), and CRFs are consistent on the 
9 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 
timeline for follow up contact. 
B.6 

 Report 2017‐48 

The PI has filed a study closure report with the IRB for study #151667. 

 

B. IRB Reporting – Detailed Discussion   
 
Protocol Deviations  
 
UCSD HRPP IRB Standard Operating Policies and Procedures (Section 3.14, Protocol and Regulatory 
Violations and Exceptions) requires major protocol violations to be reported to the IRB within 10 
working days of awareness of the violation, and minor violations to be reported to the IRB at time of 
continuing review or study closure on the narrative summary of progress document. Major violations 
include instances that impact participant safety, substantially alter risks to participants, are non‐
compliant with applicable UCSD HRPP, federal, state and institutional policies and regulations, or any 
instance determined by the IRB Chair, HRPP Director, or HRPP Associate Director to require review by a 
convened IRB.  Minor protocol violations include instances that do not impact participant safety or 
substantially alter risks to participants. 
 
Our review of study #140090 identified seven subjects that did not meet the enrollment criteria as 
specified in the research plan.  Recruitment criteria under Section 10 of the research plan specified 
subjects recruited will be 50+ years old (male or female) and that no minors will be studied.   However, 
our review of 50 sampled subjects files identified seven subjects who were under 50 years, including one 
minor, who did not meet the enrollment criteria.  The Study Coordinator indicated that the age should 
not be cause for exclusion in this study as long as eye disease or control requirements are met.  
However, this was inconsistent with the IRB‐approved protocol and research plan.  
 
For study #140173, we noted several instances of minor protocol deviations that had not been 
reported to the IRB.  Most sampled subjects had some missed/delayed study procedures (Fundus 
Photography, Fluorescein Angiography (FR), follow up contact, and delayed blood draws).  Subject 
records had notes to file (NTFs) for most of these procedures, although some missed or delayed 
procedures were not documented in NTFs.  We noted that these events reflected minor protocol 
deviations, but none were reported to the IRB in the last two continuing reviews.     
                                                                                                                                                                          
We also noted inconsistencies between the protocol, ICF, and CRFs for this study.  The study #140173 
CRF for follow up contact indicated 2‐7 days after study injection but the ICF indicated 2‐4 days after 
injection.  The protocol did not specify timeline for follow up contact.  The protocol, CRFs and ICF 
follow up timelines should be consistent to maintain compliance with the protocol and avoid 
confusion.  
 
Non‐Unanticipated Problems Involving Risks (UPRs) 
 
UCSD HRPP IRB Standard Operating Policies and Procedures (Section 3.13, Reporting Adverse Events 
and Unanticipated Problems) requires an event classified as an unanticipated problem involving risks to 
subjects or others (UPR) to be reported to the IRB within 10 working days. Non‐UPRs are required by 
policy to be reported to the IRB at least annually as part of the study continuing review report or study 
resubmission report. 
10 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 Report 2017‐48 
 
 
During review of sampled subject study records for study #140173, we noted that five subjects had a 
total of seven non‐UPRs that were not reported to IRB on the annual continuing reviews submitted.   
 
Study Closure 
 
Federal regulation [21 CFR 56.108(a)(3)] requires ensuring "prompt reporting to the IRB of changes in a 
research activity."  The completion of the study is a change in activity and should be reported to the 
IRB.   Although subjects will no longer be "at risk" under the study, a final report/notice to the IRB 
allows it to close its files as well as providing information that may be used by the IRB in the evaluation 
and approval of related studies.  HRPP Face Sheets on Study Withdrawal/Closure requires PIs to “report 
closure of a research study to the IRB within 30 days.”   
 
Study #151667 was initially submitted to UCSD IRB in October 2015, seeking review and institutional 
jurisdiction waiver for Quorum IRB oversight.  While the study was under review at UCSD, the sponsor’s 
study enrollment goals were met, and UCSD was not established as a study site.  The study team was 
informed of study enrollment closure by the sponsor on March 31,2016, but a formal closure report 
was not submitted to UCSD IRB to reflect study status.   
 
 

C. 

Subject Files Documentation 

Subject documentation was incomplete or inadequate in some cases.  

Risk Statement/Effect 
Reliable, accurate and adequate source documentation  and case report forms are critical to ensure 
that study results are built on the foundation of credible and valid data, and symbolize good 
documentation practices in clinical research.  

Management Action Plans  
C.1 

The study team will ensure that source documentation is filed for study #140173. 

C.2 

The study team will ensure that CRF’s are completed or lack thereof is indicated for study 
#081041.  

C.3 

The study team will consider revising the adverse event log to capture PI sign‐off for each event 
listed. 

 

C. Subject Files Documentation – Detailed Discussion   
 
Maintaining good clinical documentation in a clinical trial is key to support study results, confirm 
eligibility of a subject, document the participation of a subject from consenting to study completion, 
and forms a foundation for data transcribed on a CRF which is ultimately translated into a clinical study 
report.  
 
11 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 Report 2017‐48 
 
Source Documentation and Case Report Forms 
 
For study #140173, we noted that source documentation was not in subject files for some study 
procedures.  There were six subjects for which fluorescein angiography documentation was missing 
from the study file.  In addition, five subjects retina progress reports for their eye exams were missing 
for 11 study visits.   
 
We also noted that the PI did not sign off on source documentation in subject files for study #140173, 
particularly for the fluorescein angiography and optical coherence tomography (OCT) tests.   The sign‐
off evidences review by the PI of study test results.   
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Study #081041 had one sampled subject file (#16573001) that could not be located.  Consequently, 
consent forms and enrollment forms for the study were not available for review.  
 
We noted that CRFs were incomplete in several sampled subject files for study #081041.  Per the 
research plan, the primary objective of the study was to collect blood samples and clinical data on 
subjects with heritable disease for genetic research on human tissue samples.  It specified that all study 
subjects would have their ophthalmology records, medical history, and family history of disease 
reviewed, as well as blood draws.   
 
The enrollment form (CRF developed for study) for study #081041 included sections for subject 
demographic, medical/family history, eye test results and disease information.  However, we noted that 
in several cases the subject history, eye test and disease information was not captured in the enrollment 
form, even if this data was captured in the source document when located in subject file (i.e. retina 
progress report).  The enrollment form was also not signed off to identify the study team member that 
completed it.   
 
Per the Study Coordinator, data collection was focused on capturing subject demographic information 
and therefore other sections on the enrollment form were not consistently completed.  The CRFs for this 
project were a means of recording relevant details as the subject discussed medical history and general 
demographics with study coordinators.  CRF completion or lack thereof depended on the amount of 
detail available at the time of enrollment.   
 
The Study Coordinator stated that most subjects were enrolled for study #081041 during their routine 
ophthalmology visit and performing an eye exam specifically for the study was rare.  Only 25 of the 50 
sampled subjects source documentation for their eye exam (retina progress report) was in file.   The 
Study Coordinator indicated that the eye exam was standard of care and retina progress reports were 
only added as additional information.   
 
Adverse Event Assessment 
 
The adverse event logs for study #140173 had sections for capturing each event including its severity 
and causality assessment.  There was only one sign off at the end of the log by the PI for all adverse 
events noted.  As there are multiple events that occur over the course of study participation, better 
documentation practices would evidence PI assessment of each event by requiring PI sign off for each 
event noted on the adverse event log.  We also noted that log was signed off by the PI in November 
12 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 Report 2017‐48 
 
2016 in most cases, implying that the sign‐off was triggered by the site visit.  For four subjects, the sign‐
off by the PI was lacking in the log.   
 
 

D. 

Enrollment Log Accuracy 

The study enrollment logs were inaccurate for two studies (#081041 and #140090). 

Risk Statement/Effect 
Inaccurate enrollment information impacts validity of information reported to the IRB. 

Management Action Plans 
D.1 

The Study Coordinator has corrected the enrollment log for studies #081041 and #140090. 

D.2 

The study team will update the IRB with accurate enrollment information for studies #081041 
and #140090.  

 

D. Enrollment Log Accuracy – Detailed Discussion   
 
The study enrollment log includes a list of subjects who were consented for the study and can be used 
to track subject status (enrolled, screen fail, withdrawn, complete etc.).  Screening and enrollment logs 
are considered essential documents per GCP and is useful to track the number of subjects enrolled and 
the rate of enrollment for continuing renewal with the IRB. 
 
We compared the subject withdrawals reported to the IRB in continuing reviews (from year 2014 
onwards) and compared to the enrollment log for studies #081041 and #140090.  Discrepancies were 
identified in the enrollment logs for both studies .  Thirty‐two (32) subjects for study #081041 and 18 
subjects for study #140090, were identified as withdrawn on narrative summaries submitted to the IRB 
but could not be located on the study enrollment log.  
 
In addition, one subject was identified as withdrawn in the narrative summary and listed on enrollment 
log but subject status needed to be updated to reflect withdrawal for study #081041.  Similarly, we 
noted two subjects identified as withdrawn on the narrative summary submitted to the IRB for study 
#140090, but subject status indicated active status in the enrollment log.  Further review by the Study 
Coordinator revealed that these two subjects were in fact in active status and IRB communication in 
the narrative summary was inaccurate.   
 
Based on the above, it did not appear that the study logs were maintained consistently and accurately, 
raising question about the extent to which they can be relied on.   
 
 
 
 
 

13 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 

E. 

 Report 2017‐48 

Professional Fee Billing 

Professional fee billing errors totaling $746 were identified for one study (#140173).  

Risk Statement/Effect 
Inappropriate billing to subject accounts for study billable charges increase risk of fraudulent claims and 
double‐charging which can incur substantial penalties for violations of federal and state billing 
requirements.  

Management Action Plans 
E.1 

Professional fee charges have been corrected for the three subjects. 

E.2 

The study team has reviewed all study visits for any other missed study procedure costs that 
may have led to inappropriate billing.  Identified charges have been submitted to Revenue Cycle 
for correction.   

E.3 

The study team will re‐train staff to ensure that professional fee billing documents are obtained 
and retained for all study procedures performed at study visits.  

 

E. Professional Fee Billing – Detailed Discussion   
 
Our analysis of professional fee billing for a sample of eight subjects for study #140173 identified 
professional fee billing errors of $746 for four study visits for three subjects (E014, E017 and E022).  
One subject's (E022) ophthalmic imaging charge had routed to collections.  The Study Coordinator 
indicated that the initial (Day 0) study visit was generally standard of care billable to the subject/third 
party payor, as subjects were typically enrolled during their scheduled eye examination, unless referred 
from an outside medical group.   
 
The study research plan and ICF specified that the subject would not incur any costs or expense for 
participation in the study.  All study procedures were therefore not billable to the subjects, and the 
study team prevented charges from being billed by retaining all paper professional fee billing 
documentation when study procedures were performed.  However, some procedures still routed 
inappropriately to the subject’s account.  
 
 

F. 

Regulatory Documentation  

Regulatory binders were incomplete in some cases.  

Risk Statement/Effect 
Regulatory binders provide an organizational framework for filing essential study documents,  facilitate 
the effective and efficient management of studies, and symbolize good clinical documentation 
practices.   
14 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 

 Report 2017‐48 

Management Action Plan 
F.1 

The study team will ensure that regulatory binders are complete for their clinical trials.  The 
checklist on the UCSD Research Compliance website can assist with ensuring future compliance. 

 

F. Regulatory Documentation – Detailed Discussion   
 
The International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human 
Use (ICH) Good Clinical Practices (GCP) Guidelines define Essential Documents as those documents 
which individually and collectively permit evaluation of the conduct of a trial and the quality of data 
produced.  These documents serve to demonstrate compliance with standards of Good Clinical Practice 
and with all applicable regulatory requirements.  A regulatory binder or file contains all study‐specific 
information and regulatory documentation. It organizes essential documents, provides easy access to 
essential documents by the trial monitor, auditor, IRB, or regulatory authorities for review/audit 
purposes, and allows research team members to reference information.  The UCSD Research 
Compliance Program intranet has a checklist for regulatory binder documentation.  
 
Regulatory binders were obtained and reviewed for the three studies with enrollment (#081041, 
#140090 and #140173).  We noted that a complete set of required regulatory documents were not 
maintained.  A summary of the regulatory documents not located for the three studies selected for 
detailed testing is presented in Attachment B. 
 
 

G. 

Research Training  

The study team support staff had not completed the mandatory HRPP training.  

Risk Statement/Effect 
Training on the principles of conducting biomedical research is vital to ensuring that research studies 
are conducted in compliance with applicable regulations and guidelines.  If the Principal Investigator 
and all key personnel have not completed required HRPP training, research projects may be delayed, as 
IRB may not grant approval for Initial and Continuing Reviews or amendments until training is 
complete.  

Management Action Plans 
G.1 

All three support staff completed the mandatory HRPP training module in November 2016.  

G.2 

The PI completed Stem Cell Ethics training in November 2016. 

G.3 

The PI and study team will pursue one‐on‐one training sessions with the IRB to help achieve 
regulatory compliance. 

G.4 

The PI will ensure that he and the study team are compliant with mandatory HRPP and Stem Cell 
Ethics training going forward. 
15 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 

 Report 2017‐48 

G. Research Training – Detailed Discussion   
 
Biomedical Research Training 
 
All Principal Investigators and "Key Personnel" who are engaged in research with living 
human beings, human tissue samples or identifiable private information, or conducting 
research under the review of UCSD IRBs are required to take the CITI Training Program.  The required 
course is  the Biomedical Couse in Responsible Conduct of Research Protection of Human Research 
Subjects.  Key personnel include faculty, staff or students who enroll individuals, obtain subject ICF, 
intervene or interact with subjects by performing invasive or non‐invasive procedures, collect data 
directly or follow‐up directly with participants, collect identifiable provide information from 
participants, have access to information that links participants names with their data, or act as 
authorized representatives for the investigators.  The Principal Investigator and all key personnel must 
complete their CITI training before the HRPP review is completed  at time of initial review, continuing 
review, and amendment requests.   The PI certifies key personnel associated with the study have 
completed the appropriate CITI training by signing the current application Facesheets and/or 
Continuing Review Facepages.  
 
Review of training records for the PI and his support staff revealed that although the PI completed the 
mandatory HRPP training, his three support staff had not.  The support staff met the criteria for “key 
personnel” as described above and therefore were required to complete the training.  
 
Stem Cell Ethics Training 
 
Based on guidelines from the National Academy of Sciences, regulations from the California Institute of 
Regenerative Medicine, and guidelines of the participating institutions of the Sanford Consortium for 
Regenerative Medicine, the institutional Stem Cell Research Oversight Committees are charged with 
overseeing a requirement for ethics training.  All PI and personnel who work with Human Embryonic 
Stem Cells (hESC), are required to complete initial and annual Stem Cell Ethics training.   
 
We noted that study #140090 was approved by the Embryonic Stem Cell Research Oversight (ESCRO) 
Committee as it involves stem cell research.  Consequently, the PI is subject to the Stem Cell Ethics 
training requirement.  We followed up with the completion of training for Stem Cell Ethics for the PI 
with the Research Ethics Program but they were unable to locate any record confirming that training 
was completed.  The PI indicated that the study ceased enrollment in September 2016 and he was 
working on final data input with the study sponsor for study closure.   

16 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 
 
ATTACHMENT A – Study Audit Template 

 Report 2017‐48 

General Information
PI:

IRB #:

Study Name:
# of Subjects
RCP Reviewer:
Enrolled / # Chosen
for Review:
Billing/Bulk
Device
Drug
Velos
Review
Type:
Regulatory Review
Consent Review
Sponsor:

Federal

Commercial

Date Review Initiated:
Date On-site Review:
Coverage Analysis
Other

Departmental Funds

(specify)
Investigator Initiated

Other

(specify)
External Monitor?

Y
N

Bulk #:

Index#:

Investigational Drugs Used?

Y

N

Date of Last Visit:

N/A

If yes, identify by name/IND:
Investigational Device Used:

IDE

HDE

NSR

N/A

Identification # (include Category/Class):
Where did study procedures take place?

Inpatient

Outpatient

(specify)

Contact Information
Name

Title

Phone

Email

Protection of Human Subjects

N/A
Yes

No

N/A

Comments/Exceptions

1. Is storage of study records adequate and
secure?
a.

Describe the process for maintaining
study records during the study and
the plans for records retention once
the study is complete.

For a sample of study subjects:
2. Are all applicable versions of the signed
Consent Form present for each subject?
3. Are all applicable versions of the signed assent
form present for pediatric subjects age 7 years
and older (when appropriate)?

Child Assent for subjects ages 7-12,
Adolescent Assent for subjects 12-17

4. Was the consent form signed by the subject
the most current version available?
5. Is each Consent Form signed/dated prior to

Adapted from Audit Templates available on the UCSD Research Compliance Program website.  
 
A‐1 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 
 
ATTACHMENT A – Study Audit Template 
Protection of Human Subjects

 Report 2017‐48 

N/A
Yes

No

N/A

Comments/Exceptions

initial treatment?
a.

Is there documentation of the
Informed Consent process in the
source?

b.

Is there documentation that a copy
of the Subject’s Bill of Rights was
provided to each subject?

6. Is the HIPAA Authorization signed by each
subject (when applicable)?
a.

Does the study require information
listed in Section C?

b.

If so, is Section C completed
appropriately or is there
documentation re: participant
declination?

c.

Section G is only applicable for subjects
consented after 9/23/2013

Has section G been completed?

7. Is a copy of the signed Informed Consent Form
and HIPAA uploaded in the subject’s electronic
medical record?

Financial Administration & Billing

N/A
Yes

No

N/A

Comments/Exceptions

Yes

No

N/A

Comments/Exceptions

1. Was there a clinical trial agreement, contract or
grant executed prior to initiation of the study?
2. For a sample of subjects, verify that subjects
(or their third party payer) were not charged for
study procedures that were to be billed to the
research study?

Sample Collection and Storage

N/A

1. Does the study include sample collection?
a. If using a central lab, are sampled deidentified in accordance with the consent
form?
b. Are sample temperature logs maintained?
2. If other sub-sites are used are they:
a. Approved by the IRB
b. contract in place prior to sample collection
c. transfers of samples is logged
3. If sub-sites are used, understand the process
for monitoring of sub-sites to ensure
compliance with study protocol.

Adapted from Audit Templates available on the UCSD Research Compliance Program website.  
 
A‐2 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 
 
ATTACHMENT A – Study Audit Template 
Investigational Drugs

 Report 2017‐48 

N/A
Yes

No

N/A

Comments/Exceptions

1. Is the investigational drug identified on the IRB
Face Sheet with IND number?
2. Is the drug labeled for investigational use
only?
3. If investigational drugs are used in the study,
is the UCSDMC Investigational Drug Service
involved?
NOTE: If yes, skip questions 4 -12.
4. Is documentation of receipt of study drug
present? Who supplies the drug?
5. Is the lot # and expiration date for the study
drug documented if applicable?
6. Has the expiration date of the study drug
passed?
7. Is the investigational drug labeled in
accordance w/ guidelines provided in the
protocol? (Drug Fact Sheet?)
8. Is the study drug stored in an appropriate
location with restricted access?
9. Describe the process for inventory control of
the study drugs, i.e. is there adequate
separation of duties in the receipt, dispensing,
disposal or wastage of study drugs?
10. Is documentation of distribution, return, and
disposition of study drug present (i.e., drug
accountability log) logs?
11. Are study drugs stored in accordance with
specified storage conditions?
a. Is a temperature log maintained?
12. Does the physical inventory match the Drug
Accountability log?

Unexpected Problems Involving Risks (UPRs) and Adverse Events
For a sample of study subjects:
1.

Were there any adverse events/UPRs?

2.

Is there documentation of adverse
events/UPRs in the subjects research
record?

3.

Does review of subject electronic medical
record for study visit identify any adverse
events?

Yes

No

N/A

Comments/Exceptions

Adapted from Audit Templates available on the UCSD Research Compliance Program website.  
 
A‐3 

N/A

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 
 
ATTACHMENT A – Study Audit Template 
Unexpected Problems Involving Risks (UPRs) and Adverse Events
For a sample of study subjects:
a.

Yes

No

N/A

Comments/Exceptions

Yes

No

N/A

Comments/Exceptions

 Report 2017‐48 

N/A

If yes, were these events noted in
the adverse event log?

4.

Were UPRs reported to the IRB within 10
working days of knowledge of the event?

5.

Were adverse events/non-UPRs reported to
the IRB at the time of continuing review?

Regulatory Binder/File

N/A

1. Master Protocol, including subsection for:
a.

protocol amendments

b.

protocol signature pages

2. Investigator’s Brochure, Package Insert or
Product Information (include all versions)
3. FDA letter or other documentation of IND, IDE
and other designation (as applicable)
4. IND Safety Reports
5. DSMB Reports
6. IRB-approved Informed Consent and/or
Assent Forms (include all versions)
7. HIPAA Authorization form
8. IRB-approved Advertisements/Flyers
9. Protocol Deviation/Violation Reports (UPR
Reports)
10. IRB Correspondence, includes all submissions
and correspondence to/from IRB such as:
a.

HRPP Application Facepages

b.

Research Plan

c.

IND Fact Sheet

d.

Continuing Review Facepages

e.

Continuing Review Narrative

f.

Study closure facepages

g.

Submission and response letters from
research unit

h.

IRB letters

11. Continuing Reviews/10-Year Resubmission
a. Was there any lapse in IRB approval?
b. Were participants enrolled during this
lapsed period?

Adapted from Audit Templates available on the UCSD Research Compliance Program website.  
 
A‐4 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 
 
ATTACHMENT A – Study Audit Template 
Regulatory Binder/File

N/A
Yes

No

N/A

Comments/Exceptions

c. If yes, was the IRB notified?
d. Were study activities conducted during
lapse in IRB approval?
e. If yes, is there documentation of IRB
approval on file?
12. Were amendments submitted to the IRB?
13. Were participants required to be re-consented
as a result of an amendment?
- Specify amendment (e.g., protocol version,
reason for amendment, consent version, IRB
approval date).
14. Correspondence, submission forms and/or
approvals from other institutional committees
(as applicable)
15. Sponsor correspondence (study-related
correspondence to/from site and
sponsor/CRO)
16. Federalwide Assurance Letter (FWA)
17. Regulatory notes to file
18. Monitoring Visit Reports
19. FDA Form 1572 or device equivalent
20. Curricula Vitae and Professional Licenses of
investigators and staff
21. Financial Disclosure Forms
22. Screening and Enrollment Log
23. Site Visit/Monitoring Log
24. Delegation of Responsibilities Log
25. Site Signature Log (as applicable)
26. Training Certificates/Logs (as applicable, may
include site initiation visit attendance log)
27. Storage/Equipment Monitoring Logs (e.g.
temperature log for freezer)
28. Retained Tissue Log (as applicable)
29. Laboratory Licenses and Certificates (e.g.,
CAP, CLIA)
30. Lab Normals/Reference Ranges
31. Curriculum Vitae of Laboratory Director (as
required)
32. Were any FDA or outside regulatory audits
performed?
a.

 Report 2017‐48 

If Yes were they reported to RCP?

Adapted from Audit Templates available on the UCSD Research Compliance Program website.  
 
A‐5 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 
 
ATTACHMENT A – Study Audit Template 
ClinicalTrials.gov Requirements

 Report 2017‐48 

N/A
Yes

No

N/A

Comments/Exceptions

1. Is the study required to be registered on
ClinicalTrials.gov?
2. Has the study been registered on
ClinicalTrials.gov?
a.

If yes, list the ClinicalTrials.gov
number

For PI initiated studies or studies where the PI holds the IND or IDE:
FDAAA 801 requires registration within 21
days of enrollment of the first subject. ICMJE
and CMS require registration prior to
enrollment of the first subject.

3. Was the study registered within the required
timeframe?
4. Was the recruitment status and overall
recruitment status updated within 30 days of a
change?

Per ClinicalTrials.gov, it is recommended the
Record Verification Date be updated at least
every 6 months for studies that are not yet
completed, even if there were no changes to
the record.

5. Have other changes or updates, such as
protocol amendments, been made at least
every 12 months?
6. If the study is closed, have results been
submitted no later than 12 months after the
date of final data collection?

Source Documentation and CRF Review

N/A

For a sample of subjects:
Yes
1.

Is the source record complete and maintained
with current source documentation?

2.

Is there documentation to support eligibility
criteria?

No

N/A

Comments/Exceptions

a. Does eligibility criteria appear to be met for
subject inclusion (as per research plan
inclusion/exclusion criteria)
3.

Have all procedures that are outlined in the
protocol been completed?
a.

4.

5.

If no, were missed visits or
procedures documented in the
source?

Have all AE’s documented been entered on
the AE log?
a.

Are all AE’s entered appropriately on
the CRF?

b.

Is there documentation that the PI
has assessed causality of the AE’s?

Have all concomitant medications (CC meds)
documented been entered on the CC med

Adapted from Audit Templates available on the UCSD Research Compliance Program website.  
 
A‐6 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
 
 
ATTACHMENT A – Study Audit Template 
Source Documentation and CRF Review

N/A

For a sample of subjects:
Yes

No

N/A

Comments/Exceptions

log?
a.

Are all CC meds entered
appropriately on the CRF?

6.

Are drug/device compliance rates
documented at each visit?

7.

Has the PI signed and dated all required
source documents including study labs,
physical exams, etc?

8.

Is the source data recorded accurately in the
CRF?

 Report 2017‐48 

Notes
To be used for additional documentation of issues noted above

Adapted from Audit Templates available on the UCSD Research Compliance Program website.  
 
A‐7 

 Ophthalmology Human Subjects Research Compliance 
ATTACHMENT B ‐ Summary of Findings by Study

No. of 
Subjects 
Study Type Enrolled
Multiple 
Over 
internal 
16,000
funding 

IRB Reporting ‐ 
Informed Consent and HIPAA 
IRB Reporting ‐ 
Adverse 
Foms
Protocol Deviations events
Subject File Documentation
‐ Two subjects had not signed 
N/A
N/A
‐ One subject file could not be 
most current version of ICF.
located.
‐ One subject assent form was 
‐ CRF (enrollment form) was 
filed but not signed by subject.
incomplete with subject 
‐ Section C (15 subjects) and 
demographic, medical/family 
Section G (25 subjects)of HIPAA 
hostory, eye test and disease 
Authorization was not complete.
information in several cases.
‐ Source document (retina 
progress report) was not in file 
for 25 of 50 subjects.

140090

CIRM 
research 
grant

‐ Adoloscent ICF not signed for 
one minor.
‐ One subject ICF was dated after 
study procedures were 
conducted.
‐ Section C (19 subjects) and 
Section G (31 subjects)of HIPAA 
Authorization was not complete.
‐ HIV testing of Section C not 
completed on HIPAA Form.

Seven subjects did  N/A
not meet the 
enrollment criteria 
as specified in the 
research plan.

140173

Regenron  47
Pharmaceut
icals (PI‐
initiated)

‐ Two subjects had not signed 
most current version of ICF.
‐ Section C (1 subjects) and 
Section G (4 subjects)of HIPAA 
Authorization was not complete.

‐Minor protocol 
deviations for 
missed/delayed 
study procedures.
‐ Follow up contact 
timeline 
inconsistent in 
protocol, CRF, and 
ICF.

IRB #
081041

410

Report 2017‐48

Professional Fee 
Enrollment Log
Billing
 Thirty‐two (32) subjects were 
N/A
identified as withdrawn on narrative 
summaries submitted to the IRB but 
could not be located on the study 
enrollment log. 
‐ One subject was identified as 
withdrawn on narrative summary 
submitted to IRB but subject status 
had not been updated on enrollment 
log.

‐ There were six subjects for 
‐ Eighteen (18) subjects were 
N/A
which fluorescein angiography  identified as withdrawn on narrative 
documentation was missing 
summaries submitted to the IRB but 
from study file.  In addition, five  could not be located on the study 
subjects retina progress reports  enrollment log.
for their eye exams were 
‐ Two subjects were identified as 
missing for 11 study visits.
withdrawn on narrative summary 
‐ PI had not signed off on source  submitted to IRB but subject status 
documentation for fluorescein  was active on enrollment log.  Further 
angiography and OCT tests.
review by the study coordinator 
revealed that these two subjects were 
in fact in active status and IRB 
communication in the narrative 
summary was inaccurate.  

Five subjects  N/A
with total of 
seven non‐
UPRs had not 
been reported 
to IRB

N/A

B‐1

Regulatory Binder Documents
Selected regulatory binder 
documentation was not 
maintained including: IRB Consent 
forms (all versions), HIPAA 
Authorization, Federal Wide 
Assurance Letter, Curriculum Vitae 
(CV) and Licenses of staff, 
Delegation of responsibility Log, 
Site Signature Log, Sample storage 
freezer logs.
In addition, there were only partial 
documentation for the following: 
IRB correspondence, Protocol 
amendments, Training certificates 
(for PI).
Selected regulatory binder 
documentation was not 
maintained including: Federal Wide 
Assurance Letter, CV and Licenses 
of staff, Sample storage freezer 
logs.
In addition, there was  partial 
documentation for the following: 
Training certificates (for PI).

$746 in professional  Sample storage freezer logs were 
fee billing errors were  not maintained.
identified for three 
subjects